科研中最難得的不是復雜的數據，而是能從簡單現象中揭示出普適規律的本質洞察。

在生物制藥領域，凍干制劑因其卓越的穩定性成為許多敏感活性成分的首選劑型。然而，一個看似微不足道的外觀問題——“小瓶霧化”，卻長期困擾著制藥企業，導致產品報廢率居高不下。

藥明生物研究團隊在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上發表的最新研究，從表面能與表面張力的角度揭示了這一現象的物理化學本質，為從根本上解決這一問題提供了科學依據[ccitation:7]。

01小瓶霧化現象的本質

凍干完成后，理想狀態是得到均勻完整的“蛋糕”，但現實往往偏離預期。小瓶霧化表現為凍干后玻璃瓶內壁出現白色霧狀附著物，是凍干產品常見的外觀缺陷之一。

這種現象雖不影響藥效，但會引發對包裝完整性的擔憂。在嚴格的質量檢查中，這種外觀缺陷直接導致產品不合格率上升，顯著增加生產成本。

霧化現象與傳統認知中的“馬蘭戈尼效應”密切相關。該效應指溶液在表面張力梯度驅動下爬升并附著在瓶壁的過程。理解這一機理，是破解霧化難題的第一步。

02表面能與表面張力的科學內涵

要深入理解霧化現象，必須明確表面能與表面張力的物理意義。這兩個概念常被混淆，但在霧化過程中扮演著截然不同的角色。

表面能是表征瓶壁“粘附力”的參數。表面能越高，瓶壁越容易“抓住”溶液。而表面張力是藥液表面收縮的能力，表面張力越低，藥液越容易鋪展和潤濕。

研究表明，霧化的嚴重程度與小瓶的表面能成正比，與藥液的表面張力成反比。這意味著瓶壁越“粘”，藥液越“散”，霧化現象就越嚴重。

這一發現為量化預測霧化程度提供了理論基礎，使企業在凍干前就能評估霧化風險。

03小瓶類型的關鍵影響

研究對比了不同品牌和工藝的小瓶，發現小瓶類型是決定霧化程度的決定性因素[ccitation:1]。

涂層小瓶（如Schott、Ompi涂層瓶）表面能極低（<32 mN/m），能有效防止溶液爬升，幾乎不產生霧化現象。而未涂層小瓶表面能較高（>60 mN/m），霧化現象非常明顯。

數據表明，不同廠商的未涂層小瓶在表面能和霧化程度上也存在差異。例如，研究發現與肖特西林瓶相比，歐米標準西林瓶的表面能較低，其霧化現象也相對較輕。

選擇低表面能的涂層小瓶成為解決霧化問題最直接有效的方法。

04去熱源工藝的隱形影響

小瓶在灌裝前需進行高溫去熱源處理，這是確保產品無菌的必要步驟。但研究發現，這一工藝會顯著改變瓶壁性質，進而影響霧化程度。

實驗數據顯示，未經清洗和去熱源處理的小瓶表面能最低，霧化最輕。經過250°C/1小時處理后，表面能升高，霧化加重。而經過350°C/0.5小時更劇烈處理后，表面能最高，霧化也最嚴重。

這種變化可能與熱處理后西林瓶內表面特性的重新排布有關。研究表明，硅醇基的縮合在不同溫度區間會形成不同的硅酸鹽環結構，影響表面再水化速率，從而改變與溶液的相互作用動力學。

在滿足無菌保證的前提下，謹慎評估和選擇去熱源工藝參數顯得尤為重要。

05表面活性劑的雙刃劍效應

表面活性劑在維持蛋白藥物穩定性方面不可或缺，卻是一把“雙刃劍”。它們會顯著降低藥液的表面張力，從而加劇霧化現象。

研究結果顯示，表面活性劑濃度越高，表面張力降低越明顯。比較兩種常用表面活性劑，PS20降低表面張力的效果比PS80更強。

相應地，使用PS20或更高濃度表面活性劑的處方，凍干后霧化也更嚴重。在相同濃度下，用PS20制備的樣品比用PS80制備的樣品霧化現象更嚴重。

鑒于在不含表面活性劑的樣品中很少出現霧化現象，可以推斷表面張力越高，霧化程度越低。這為處方優化提供了明確方向。

06溫度對表面張力的調控作用

除了小瓶性質和處方組成外，溫度是影響表面張力的另一關鍵因素。研究觀察到表面張力值隨著溫度的降低而升高。

這一現象與分子熱運動理論相符：溫度升高，分子熱運動加劇，液體分子間距離增大，相互吸引力減小，最終表現為表面張力降低。

溫度對表面張力的影響為減輕霧化現象提供了新思路。一些研究發現，將凍干前的保溫溫度調節至5℃，可能影響霧化程度。

如果在生產區域的灌裝和裝瓶過程中，溫度能夠保持在2-8℃，霧化問題可能會得到進一步緩解。

07解決霧化問題的綜合策略

基于上述研究發現，解決小瓶霧化問題需要多管齊下的綜合策略。

首要措施是選擇低表面能的涂層小瓶。如肖特TopLyo®注射劑瓶，其采用獨特的等離子體脈沖化學氣相沉積法（PICVD）技術，形成零游離硅的疏水內表面，能有效防止霧化爬壁。

其次要優化去熱源工藝參數。在保證無菌的前提下，盡量選擇較溫和的熱處理條件，避免過度高溫處理導致表面能顯著升高。

處方方面需謹慎使用表面活性劑。在保證藥物長期穩定性的前提下，優化表面活性劑的種類和濃度，尋找穩定性和外觀之間的最佳平衡點。

工藝控制上可考慮低溫灌裝。在生產條件允許的情況下，降低灌裝和環境溫度，有助于提高表面張力，減輕霧化。

隨著生物藥市場的不斷擴大，凍干制劑的需求將持續增長。表面能低于32 mN/m的涂層小瓶與優化后的處方工藝相結合，將成為解決霧化問題的標準方案。

這一解決方案不僅提升了產品外觀質量，更降低了生產成本，使生物藥能惠及更多患者。科學的進步，正是源于對這些看似微不足道的問題的深入探究與精準破解。